По состоянию на июнь 2022 года во всем мире было одобрено в общей сложности 14 конъюгатов антитело-лекарственное средство (АЦП).
Как правило, компоненты любого АЦП включают в себя:
① ADC (активный ингредиент); ② лиопротектор и наполнитель (сахар или полиол); ③ буфер pH (например, гистидин, трис); ④ поверхностно-активное вещество (например, Tween 80, Tween 20).
Все 14 перечисленных АЦП представляют собой лиофилизированные порошковые составы. Основные сведения и применение лиофилизированных протекторов в составе лекарственного средства приведены в таблице ниже:
Активные ингредиенты биологических препаратов представляют собой биологические макромолекулы (такие как белки антител, ферменты, мРНК и т. д.), которые легко разрушаются и денатурируются. Условия, необходимые для поддержания физико-химических свойств и активности биологических препаратов, намного выше, чем у низкомолекулярных химических препаратов. Большинство жидких биологических препаратов нестабильны при комнатной температуре и могут подвергаться различным физико-химическим реакциям, включая гидролиз, сшивание, агрегацию, дезамидирование и дисульфид, влияя на их биологическую активность.
Основные преимущества изменения жидкостных форм дозировки в лиофилизованные формы дозировки порошка технологией замораживани-засыхания следующим образом:
① Улучшена долгосрочная стабильность лекарственного средства.;
② Физико-химические свойства и биологическая активность лекарственного средства эффективно сохраняются;
③ Вес готовой продукции снижается более чем на 90%, снижая требования к хранению и транспортировке и улучшая доступность.
Технология лиофилизации широко используется в биологических препаратах. По состоянию на февраль 2021 года FDA одобрило более 125 препаратов с антителами, поскольку первое моноклональное антитело (Orthclone) было продано в 1986 году.Из всех 136 лекарственных препаратов 36 были лиофилизированными порошковыми составами, что составляет более 25%.
АЦП состоят из антитела + линкера (связующего агента) + низкомолекулярных лекарств, и их структуры более сложны, чем традиционные препараты антител, что требует более высокой долгосрочной стабильности лекарственного продукта. Ввиду этого, лиофилизированные лекарственные формы имеют больше преимуществ перед жидкими лекарственными формами.
В процессе сублимационной сушки существуют различные стрессы, в основном в том числе низкотемпературный стресс, стресс замерзания, стресс сушки и т. Д. Биологические препараты имеют риск инактивации биологических макромолекул, таких как белки, во время замораживания или лиофилизации, поэтому необходимо добавлять защитные средства для улучшения стабильности.
Лиофилизованные протекторы главным образом играют следующие роли:
① Обеспечение защиты лекарственного средства на протяжении всего процесса лиофилизации (разделенного на процесс замораживания и процесс сушки);
② Ингибирование денатурации/деградации/инактивации биомакромолекул в готовой продукции в течение периода хранения.
Углеводы являются наиболее часто используемыми лиопротекторами и вспомогательными веществами в лиофилизированных белковых препаратах., И их структуры со многими гидроксильными группами могут обеспечить стабилизацию путем замены водородных связей между белками и водой. Кроме того, большинство углеводов не кристаллизуются при нормальных условиях лиофилизации, в результате чего лиофилизированные белковые продукты могут быть восстановлены быстрее.
Следует отметить, что восстановители сахаров (например, лактозы, мальтозы и т. д.) обычно не используются для замораживания и сушки, поскольку они денатурируют и инактивируют белок, реагируя с белком посредством реакции Майяра.
Для лиофилизованных биологических лекарств, сахароза и треалоза наиболее обыкновенно используемые протектанты углевода.Сахароза широко была использована в лекарствах протеина, иТрегалоза для продажиСчитается превосходным лиопротектантом, чем сахароза, потому что он имеет более высокий стеклования tТемпература. Треалосе имеет другие преимущества, как низкие гигроскопичность и большая вязкость. Высокая вязкость сахарозы и трегалозы также снижает скорость денатурации белка во время сушки при температурах выше температуры стеклования, тем самым увеличивая эффективность сублимационной сушки.
Из 14 перечисленных АЦП 9 использовали сахарозу и 5 использовали трегалозу. Из 36 продаваемых на рынке препаратов, содержащих лиофилизированные порошковые антитела, сахароза использовалась в 23 продуктах, а трегалоза (один из которых был трегалоза + сорбит)-в 11 в качестве лиофилизированного защитного средства.
Кроме того, как сахароза, так и маннит используются в двух АЦП. Полиолы могут стабилизировать белки через их гидроксильные группы и действовать как криопротекторы и лиопротекторы. Однако полиолы гораздо менее широко используются в лиофилизированных биологических препаратах, чем сахара, потому что они имеют недостатки, такие как более слабая связывающая способность к белкам, легкий коллапс кека из-за замораживания в аморфной форме и возможный разрыв флакона во время лиофилизации из-за рекристаллизации.
Основанный на вышеуказанном анализе, сахароза и трегалоза предпочтительны как лиофилизированные протектанты для АДК, лекарства антитела и другие лиофилизованные биологические продукты. Если эффект лиофилизации только углеводного защитника неэффективен, можно попробовать комбинацию углеводов и полиола.
При скрининге лиофилизированных составов и попытке различных сахаров и полиолов существует множество комбинаций и типов. Как правило, 10% трегалозы, 9% сахарозы и 5% сорбитола могут быть приняты в качестве предварительной основной формулы, и если они должны быть объединены, количества двух уменьшаются вдвое. После выдержки при 4 ° C, 25 ° C и 40 ° C в течение 14 дней, прозрачность, концентрация BCA, чистота по SEC-HPLC, термическая стабильность по DSC и кислотно-щелочное пиковое содержание по CIEF наблюдались макроскопически.
АВТ поставляет парентральную ранг треалосе,Сахароза для продажи, Буфер TRIS/TRIS-HCl, HEPES и другие биопротекторы и буферные растворы на постоянной основе. Наши парентеральные продукты со сверхнизким содержанием эндотоксина производятся в соответствии с действующим GMP и зарегистрированы как в Китае, так и в Америке, соответствуя стандартам фармакопеи различных стран. С нашими продуктами мы способствуем вашему производству и регистрации в Китае и/или других странах мРНК-LNP, липосом, одиночных и двойных антител, АЦП и других биологических препаратов!
EN
jp 
ko 
fr 
es 
ru 
ms 
id 
bn 
