Пандемия вызвала беспрецедентную мобилизацию ресурсов для поиска вакцин и терапевтических средств для лечения и профилактики инфекции. Технология MRNA была быстро принята в гонке вакцин и, несомненно, доказала свою ценность.
Менее чем через год после появления COVID-19, совершенно новый тип вакцины на основе технологии мРНК был разрешен для экстренного использования. Многие миллиарды доз вакцин Moderna и Pfizer/ BioNTech в настоящее время введены во всем мире, спасая миллионы жизней.
Во время пандемии было много уроков и прорывов, которые улучшат готовность и реагирование на будущие вспышки заболеваний. Спонсируемая Moderna конференция по природе «Понимание для подготовки к следующей пандемии», организованная Moderna в апреле 2022 года, собрала экспертов в области диагностики инфекционных заболеваний, эпиднадзора, разработки вакцин и терапии.
В ходе различных сессий они обсуждали текущие проблемы, а также открытия, которые могли бы обеспечить более быстрый и целенаправленный ответ на будущие пандемии. Участники согласились с тем, что вакцины и сбор фактических данных об их воздействии имеют жизненно важное значение для прекращения «острейшей» фазы пандемии, когда она по-прежнему классифицируется как международная чрезвычайная ситуация. Надеюсь, сейчас мы движемся к эндемической фазе, когда вирус будет представлять меньшую чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения, поскольку он продолжает циркулировать.
На конференции два эксперта из Moderna Inc. в Кембридже, штат Массачусетс-Жаклин Миллер, старший вице-президент и руководитель терапевтического направления инфекционных заболеваний; и Пол Бертон, Главный медицинский директор-выступил с презентациями о быстро расширяющемся портфолио разработок компании и центральной роли реальных фактических данных в информировании политики общественного здравоохранения и разработке вакцин.
Успех мРНК-вакцин ускоряет клиническую разработку многих других вакцин мРНК, не только против, но и против других респираторных патогенов, таких как грипп и респираторно-синцитиальный вирус (RSV).
Миллер объяснил, как способность быстро производить вакцины мРНК в лаборатории по шаблону ДНК; готовность добровольцев участвовать в клинических испытаниях; и поддержка со стороны национальных органов здравоохранения и регулирующих органов-все это способствовало тому, что Moderna смогла провести крупномасштабные испытания с участием более 30 000 человек. Это быстро привело к утверждению первой вакцины во многих частях мира в 2020 и 2021 годах.
В отличие от вакцин, которые полагаются на живые аттенуированные вирусы или специфический вирусный белок, вакцина Модерны содержит одну РНК-транскрипт, который использует механизм клетки-хозяина для генерации белка-шипа. Белок отображается на поверхности клетки, где он вызывает иммунный ответ, который защищает от будущей инфекции.
В ходе пандемии сбор фактических данных из реального мира претерпел революцию. Инновационные методы быстрого и надежного сбора данных в ходе обычной клинической практики, вне контекста контролируемых клинических испытаний, позволили экспертам оценить безопасность и эффективность вакцины в режиме реального времени и быстро принять решение о необходимости бустерных доз или изменения состава вакцины.
Лидер мРНК, Moderna, планирует разрабатывать и производить мРНК-вакцины и терапевтические средства против многих заболеваний. Рами Судзуки, президент японской дочерней компании, объясняет, как расширение ее деятельности в Азии помогает ей достичь этих целей.
Поскольку многие страны принимают стратегию жизни с и снимают ограничения в отношении здоровья, которые до сих пор характеризовали пандемию, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предупреждает, что глобальное восстановление зависит от вакцинации 70% населения мира.
Moderna имеет действующие операции в Австралии, Южной Корее и Японии. Объявление об открытии новых дочерних компаний в Гонконге, Малайзии, Сингапуре и Тайване поможет использовать платформу вакцин мРНК для решения проблем здравоохранения в Азиатско-Тихоокеанском регионе.
Липидные наночастицы (LNP) транспортируют небольшие молекулы в организм. Наиболее известным грузом LNP является мРНК, ключевая составляющая некоторых ранних вакцин против COVID-19. Но это всего лишь одно применение: LNP могут нести множество различных типов полезной нагрузки и иметь применение за пределами вакцин.
Барбара Муи работает над LNP (и их предшественниками, липосомами) с тех пор, как она была аспирантом в группе Питера Каллиса в 1990-х годах.
«В те дни LNP инкапсулировали противораковые препараты»,-говорит Муи, который в настоящее время является старшим научным сотрудником в Acuitas, компании, которая разработала LNP, используемые в вакцине мРНК Pfizer-BioNTech против SARS-CoV-2. Она говорит, что вскоре стало ясно, что LNP работают еще лучше как носители полинуклеотидов. «Первым, который работал действительно хорошо, была инкапсуляция небольших РНК»,-вспоминает Муи.
Но именно мРНК оказалась наиболее эффективной, прежде всего потому, что LNP состоят из положительно заряженных липидных наночастиц, которые инкапсулируют отрицательно заряженные мРНК. Попав в организм, LNP проникают в клетки через эндоцитоз в эндосомы и высвобождаются в цитоплазму. «Без специально разработанной химии LNP и мРНК будут деградировать в эндосоме»,-говорит Кэтрин Уайтхед, профессор кафедры химической инженерии и биомедицинской инженерии в Университете Карнеги-Меллона.
LNP являются идеальными системами доставки для мРНК. «COVID ускорил принятие LNP, и люди больше заинтересованы в них»,-говорит Муи. Вакцины LNP-мРНК для других инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ или малярия, или для неинфекционных заболеваний, таких как рак, могут быть следующими. И потенциал не заканчивается с мРНК, есть еще больше возможностей для адаптации LNP для перевозки различных типов грузов. Но чтобы реализовать эти потенциальные преимущества, исследователям сначала необходимо преодолеть проблемы и снизить токсичность, повысить их способность выходить из эндосом, повысить их термостабильность и выяснить, как эффективно нацеливать LNP на органы по всему телу.
Хорошо известно, что LNP является одним из наиболее эффективных носителей для доставки мРНК и также широко изучен. В дополнение к доставке мРНК, LNP может играть роль в других областях.
Редактирование генов
«Самое захватывающее направление, в котором сейчас идет эта область,-это редактирование генов»,-говорит Юлия Эйгерис, ученый из EnterX Bio: компании, основанной в 2021 году докторантом Эйгериса Гауравом Сахаем для коммерциализации исследований LNP.
LNP могут переносить механизмы редактирования генов, такие как мРНК Cas9 или направлять РНК в клетки. Это открывает возможность для LNP использоваться в качестве системы доставки для генной терапии. В настоящее время в клинических испытаниях существует лечение-кандидат на основе LNP для людей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которое нацелено наPCSK9Ген в печени. Другие возможности генной терапии могут включать манипулированиеCFTRГен у людей с муковисцидозом или для лечения редких генетических заболеваний.
Иммунотерапия
Другим потенциальным применением для LNP является иммунотерапия. Генетически модифицирующие лимфоциты, такие как Т-клетки или NK-клетки с рецепторами химерных антител (CAR), оказались полезными при раке крови. Часто этот процесс включает в себя извлечение лимфоцитов из крови человека, получающего лечение, редактирование клеток в культуре для экспрессии CAR, а затем повторное введение их в кровь. Тем не менее, LNP могут позволить экспрессировать желаемый CAR in vivo, перемещая CAR мРНК к лимфоцитам-мишеням. Муи был вовлечен вIn vivoИсследования, показывающие, что этот процесс работает в Т-клетках мышей (Rurik, J.G. et al., Science 375, 91-96, 2022). Вита Голубовская, вице-президент по исследованиям и разработкам в ProMab Biotechnologies, представила предварительные данные на саммите, касающиеся LNP, которые направляют CAR-мРНК в NK-клетки, которые затем могут убивать клетки-мишени. «RNA-LNP-это очень захватывающая и новая технология, которая может быть использована для доставки CAR и биспецифических антител против рака»,-говорит она.
МиРНК
LNP также могут нести небольшую интерферирующую РНК (siRNA), например, в патизиране, первом одобренном FDA препарате siRNP, который использует LNP для доставки siRNA против генного продукта, называемого транстиретином. Это лечит форму амилоидоза путем ингибирования производства белка транстиретина.
Многое еще предстоит сделать, чтобы LNP действовали как оптимальные носители во всех их разнообразных ролях. Одна из основных проблем заключается в том, что генная терапия и другие регулярные методы лечения требуют более высоких доз или большего количества процедур, чем вакцины. В этих более высоких дозах LNP могут вызывать цитотоксические реакции, поэтому снижение токсичности LNP стоит на повестке дня.
Существуют различные способы сделать лечение LNP менее токсичным. Одним из них является изучение того, как липиды влияют на токсичность.
«Есть решения, если липиды полностью разлагаются»,-говорит Дэн Пир, директор Лаборатории наномедицины в Тель-Авивском университете. Липиды, которые задерживаются в клетке после доставки их груза, с большей вероятностью активируют иммунный ответ, чем те.Е, которые тают. Peer разрабатывает ряд новых липидов, лицензированных его компанией NeoVac, которые, среди прочего, демонстрируют повышенную биоразлагаемость и меньшую иммуногенность. «Мы считаем, что менее иммуногенные липиды будут намного лучше для терапии. Это также поможет сделать LNP более эффективными в том, как они доставляют свой груз». Одним из препятствий, мешающих в настоящее время эффективности, является то, что LNP, как правило, попадают в эндосомы, когда они поглощаются клеткой и не полностью освобождаются к своим целям. «Улучшенный эндосомный побег будет иметь большое значение для будущих поколений LNP, учитывая, что текущие LNP, по оценкам, избегают эндосомы менее чем в 5% случаев»,-говорит Уайтхед. Больше побегов позволит использовать более низкие дозы LNP и, в свою очередь, уменьшить любые цитотоксические побочные эффекты.
Другой ключевой проблемой для расширения использования LNP является поиск путей для их достижения различных частей тела. LNP естественным образом перемещаются в печень, но для таких применений, как целевая генная терапия, необходимо направлять их в другие органы, такие как легкие, почки или мозг. «Существует эта неотъемлемая необходимость обходить барьеры, характерные для каждого органа»,-говорит Эйгерис. Это означает предотвращение накопления печени, а также направление LNP в определенное место. Например, им нужно будет пересечь гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективными в мозге.
Как именно LNP могут быть лучше направлены на желаемые сайты действий-это не простой вопрос. «Разные люди пробуют разные способы, и ни у кого нет четкого ответа»,-говорит Муи. Некоторые группы изучают, как липиды в LNP влияют на нацеливание на различные органы, в то время как другие изучают роль добавления целевых лигандов на поверхность LNP, чтобы помочь им связываться с конкретными клетками.
Эйгерис говорит, что поиск новых структур LNP является очень активной областью исследований. «Это то, над чем все работают прямо сейчас»,-говорит она. «Если у вас есть что-то, что может обойти печень и перейти к любому другому органу, например, легкому или селезенке, то это значительно увеличивает потенциал вашей терапии».
Между тем, Peer также сосредоточился на улучшении термостабильности наночастиц. Препятствием для широкой доставки вакцин LNP-мРНК является необходимость хранить их при очень низких температурах; термостабильные LNP потенциально могут храниться при комнатной температуре. Группа Пера все еще тестирует термостабильные липиды, которые они разработали, но он надеется, что они смогут сделать вакцины мРНК доступными для большего числа стран, особенно на Глобальном Юге. «Термостабильные составы необходимы для изменения ландшафта вакцин мРНК и терапевтических средств»,-говорит Пеер. «Это будет более доступно, чем иметь морозильники».
Peer с оптимизмом смотрит на потенциал лечения на основе LNP за пределами пандемии, хотя он отмечает, что предстоит еще много работы. «Мы многому научились во время COVID»,-говорит он. «Теперь пришло время перейти на следующий уровень».
EN
jp 
ko 
fr 
es 
ru 
ms 
id 
bn 
